St. Leon-Rot liegt in der Kraichbachniederung, dem Oberrheingraben zugehörig, rund 18 Kilometer südlich von Heidelberg, gehört zum Rhein-Neckar-Kreis und ist Teil der Metropolregion Rhein-Neckar.
Die früher selbstständigen Gemeinden Rot und St. Leon schlossen sich zum 1. Januar 1974 zur Einheitsgemeinde Sankt Leon-Rot zusammen. Nach wie vor bestehen die beiden Ortsteile Rot und St. Leon, zwischen denen die schon bei der Fusion geplante neue Ortsmitte entstanden ist.